자가 포식(Autophagy)

자가 포식 [ Autophagy ]

자가포식(autophagy)은 그리스어로 스스로 (auto), 먹는다 (phagy)는 뜻의 단어가 합쳐진 말이다. 세포 내부의 물질이 세포 스스로에 의해 제거되기 때문에 붙여진 이름이다. 세포질의 노폐물, 퇴행성 단백질이나 수명이 다하거나 변성되어 기능이 저하된 세포소기관 (organelle)들이 자가포식에 의해 제거된다.

제거 대상 단백질/세포소기관은 세포 안에서 이중 막 (double membrane)으로 된 자가포식소체 (autophagosome)라고 불리는 소포 (vesicle) 내에 격리되고, 이 소포는 다시 리소좀 (lysosome)과 결합하여 자가포식리소좀 (autophagolysosome)을 형성하고 그 안에서 리소좀 효소에 의해 분해가 일어난다 (그림 1).

이렇게 분해된 물질들은 세포의 생존에 필요한 에너지를 만들거나 새로운 세포소기관을 생성하는 데에 이용된다. 즉, 자가포식이란 세포 안에서 이루어지는 재활용 시스템이라고 할 수 있다. 재활용을 위한 지나친 세포 물질 제거는 결국 세포의 사멸을 초래할 수 있기 때문에 자가포식이 세포사멸을 유도할 수도 있다고 생각되어 제2형 세포예정사 (programmed cell death)로도 불리기도 한다 (참고로 제1형 세포계획사는 세포자연사 즉 apoptosis이다).

그렇지만 실제로 자가포식 그 자체가 세포 사멸을 유도할 수 있는지는 아직 확실하지 않으며, 죽어가는 세포의 방어기전으로 자가포식이 나타날 수 있기 때문에 자가포식에 의한 세포 사멸 (cell death due to autophagy)과 자가포식이 동반된 세포 사멸 (cell death associated with autophagy)을 구분해야 한다는 의견이 있다.

실제로 대부분의 경우 자가 포식은 세포 자신에게 에너지와 대사물질을 제공해줄 수 있는 작용이라는 점에서 세포사멸과는 반대로 세포의 생존에 기여한다.  

목차

    1.역사
    2.기작
    3.기능
    4.관련용어
    5.참고문헌

역사

자가포식이라는 말은 1967년에 리소좀을 발견하여 후일 노벨상을 1974년 받게 되는 벨기에의 Christian du Duve에 의해 처음 만들어졌다. 즉 글루카곤 관류된 간 조직에서 미토콘드리아 등 세포소기관이 이중 막으로 둘러싸인 것이 관찰되어 이를 ‘autophagic vacuole’이라고 부른 것이다. 그 후 한동안 자가포식에 대한 연구는 거의 행해지지 않았다 (1).

그러던 중 1980~1990년대 초에 일본 요시노리 오수미(Yoshinori Ohsumi) 교수가 효모의 리소좀에 대한 연구를 하다가 자가포식체 (autophagic body)라고 불리는 구조를 관찰할 수 있는 방법을 개발하고 이를 이용하여 자가포식이 결핍된 돌연변이 효모를 다수 발견하면서 자가포식 연구는 새로운 전기를 맞게 되었다.

오수미 교수는 그 돌연변이 유전자를 클로닝하고 그 유전자로부터 생산되는 단백질의 작용 단계를 확립하는 데 성공하였다. 그로부터 분자 수준의 자가포식의 연구가 시작되어 생명과학-의학 연구의 총아로 떠오르면서 2016년 오수미교수는 단독으로 노벨 의학상을 받게 되었다 (2).

기작

자가포식은 크게 4단계로 나뉜다 (그림 1). 첫째, 자가포식소체 유도단계 (autophagosome nucleation)이다. 여기서 UNC51-like kinase 1 (ULK1) 복합체가 중요한 역할을 한다. 영양분이 충분한 경우 mTOR 복합체 1 (mTORC1)이 ULK1-Atg13-FIP200 복합체와 상호작용을 하여 ULK1을 활성화한다. 영양분이 부족한 경우 또는 자가포식 유도제인 라파마이신(rapamycin)이 있는 경우에는 mTORC1이 억제되어 ULK1 복합체부터 유리된다.

유리된 ULK1는 활성을 갖게 되고 mAtg13와 FIP200를 인산화하여 자가포식이 시작된다. 또한 Ulk1은 자가포식소체 형성에 중요한 Beclin 1과 상호 작용하는 Ambra1을 인산화시키고 이에 의해 Beclin 1이 소포체 (endoplasamic reticulum, ER)로 이동하게 되면 Vps34, Vps15, Atg14L과 복합체를 이루게 된다.

그러면 소포체와 미토콘드리아의 접점 지역 (contact site)에서 자가포식소체 (autophagosome) 형성이 시작된다. 즉 Vps34는 class III phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) 로 phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P)를 생산하고 PI3P는 double FYVE-containing protein 1 (DFCP1) 과 Atg 단백질을 끌어들여 자가포식소체 형성이 시작된다. Atg 단백질이 합류되면서부터 단계 2 즉 자가포식소체 연장 (autophagosome elongation) 단계이다.

자가포식소체 연장단계에서 작용하는 Atg 계는 유비퀴틴의 작용과 비슷한 2 가지의 경로로 이루어진다. Atg7이 유비퀴틴계의 E1 과 비슷한 역할을, Atg3과 Atg10이 E2 같은 역할을 한다. E3에 해당하는 단백질은 없으나 Atg12-Atg5-Atg16L1 복합체가 E3 같은 역할을 하여 이 E3와 비슷한 작용 때문에 LC3 또는 Atg8이라고 불리는 유비퀴틴와 유사한 단백질이 표적 분자인 포스파티딜에탄올아민 (phosphatidylethanolamine, PE)에 결합하여 LC3-II를 형성하게 되고, 바로 이 LC3-II가 자가포식소체의 막 구조로 진입하여 자가포식소체의 연장을 가능하게 한다.

자가포식소체의 연장이 계속 이루어지면 분리막 (isolation membrane) 형성을 거쳐 결국 자가포식소체가 이중막을 갖는 구형 구조를 이루게 되고 최종적으로 자가포식소체가 완성된다 (그림 1). 자가포식소체가 완성되면 그것으로 끝나는 것이 아니라 단계 3으로 접어드는데 이것을 자가포식소체가 리소좀과 결합을 하여 자가포식리소좀 (autophagolysosome)을 형성하게 된다.

이 자가포식리소좀 내부에서 리소좀의 여러가지 효소에 의해 자가포식소체내의 여러 단백질 또는 세포소기관의 분해가 이루어진다. 마지막 단계 4에서는 자가포식리소좀의 기능이 수행된 후 그로부터 리소좀이 재생되는 과정으로 이로써 전체가 순환 회로 (cycle)를 형성하게 되고 원래의 리소좀의 기능이 회복된다 (그림 2).  

그림 1. 자가포식의 1단계 및 2단계. 자가포식은 4단계로 이루어 진다. 그림 1에서 보이는 1단계 및 2단계에 의하여 자가포식소체가 완성되어 구형을 이룬다 (본문 참조). ub는 유비퀴틴을 의미하며 자가포식의 대상이 되는 물질에 유비퀴틴이 붙으면 그것이 p62 등의 자가포식 수용체 (autophagic receptor)와 결합하고 그 결합체는 LC3-II와 다시 결합한다. 

그림 2. 자가포식 단계 3 및 단계 4. 자가포식소체는 리소좀과 융합하고 자가포식리소좀을 형성하며 자가포식리소좀 내부에서 리소좀 효소에 의해 단백질 분해가 일어나는 것이 단계 3이고, 마지막으로 단백질 분해가 완료되면 자가포식리소좀으로부터 리소좀이 재생되는 단계 4가 일어난다 (출처: 위키피디아, https://en.wikipedia.org/wiki/Autophagy).

기능

자가포식의 기능은 세포 내 영양소가 부족한 경우 세포 내에서 불필요한 또는 노화된 단백질을 선별적으로 분해하거나 일반적인 단백질을 무작위적으로 분해하여 아미노산을 만들어 부족분을 보충해 주는 것이다. 이는 아마도 효모에서도 보존된 자가포식의 원래의 기능일 것으로 생각된다. 효모 같은 단세포 동물에서 에너지의 결핍은 피할 수 없는 일일 것이며 이때 자가포식이 작동되었을 것으로 추정된다.

그 후 진화 과정에서 다세포 동물에서는 자가포식이 다른 기능을 갖게 되었을 것을 생각된다. 이것이 바로 미토콘드리아 (mitochondria), 소포체 (endoplasmic reticulum), 페록시좀 (peroxisome) 등 여러 세포소기관 (organelle)을 포식하여 분해하고 새로운 세포소기관으로 재생하여 주는 것이다.

자가포식을 알기 전에는 세포소기관의 기능이 어떻게 유지되는지 몰랐는데 자가포식 현상이 규명되면서 손상을 입거나 노화된 세포소기관은 계속 사멸-재생을 반복한다는 것을 알게 되었다. 자가포식에 이상이 있으면 영양소의 항상성에 문제가 생겨 여러 가지 대사 질환이 올 수 있다.

또한 세포소기관 기능 유지에 문제가 생기는 파킨슨병 (Parkinson’s disease), 치매 (Alzheimer’s disease) 등의 퇴행성신경질환, 크론병 (Crohn’s disease) 등의 염증성소화기 질환, 기타 면역-감염성 질환, 암, 노화, 망막 질환 등에서도 자가포식의 이상이 병을 일으키는 역할을 하는 것이 밝혀지고 있다.

즉 자가포식은 세포에 가해지는 스트레스 상황에서 대사물질을 제공하는 적응 반응뿐만 아니라, 종양의 발생, 종양의 성장 조절, 세포 유해 물질의 제거, 세포에 침범한 미생물의 제거, 대식세포 또는 수지상 세포에 의한 임파구로의 항원의 제시 (antigen presentation) 등에도 관여하고 있다.

관련용어

자가포식소체 (autophagosome), 자가포식리소좀 (autophagolysosome), 세포자연사 (apoptosis), 자가포식에 의한 세포 사멸 (cell death due to autophagy), 자가포식이 동반된 세포 사멸 (cell death associated with autophagy).

참고문헌

1) Lee M-S. Role of islet b-cell autophagy in the pathogenesis of diabetes. Trends Endocrinol Metab 25:620-627, 2014]

2)    Mizushima, N., and Komatsu, M. Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell 147, 728-741, 2011

자가 포식 [ Autophagy음성듣기 ] 자가포식(autophagy)은 그리스어로 스스로 (auto), 먹는다 (phagy)는 뜻의 단어가 합쳐진 말이다. 세포 내부의 물질이 세포 스스로에 의해 제거되기 때문에 붙여진 이름이다. 세포질의 노폐물, 퇴행성 단백질이나 수명이 다하거나 변성되어 기능이 저하된 세포소기관 (organelle)들이 자가포식에 의해 제거된다.

제거 대상 단백질/세포소기관은 세포 안에서 이중 막 (double membrane)으로 된 자가포식소체 (autophagosome)라고 불리는 소포 (vesicle) 내에 격리되고, 이 소포는 다시 리소좀 (lysosome)과 결합하여 자가포식리소좀 (autophagolysosome)을 형성하고 그 안에서 리소좀 효소에 의해 분해가 일어난다 (그림 1).

이렇게 분해된 물질들은 세포의 생존에 필요한 에너지를 만들거나 새로운 세포소기관을 생성하는 데에 이용된다. 즉, 자가포식이란 세포 안에서 이루어지는 재활용 시스템이라고 할 수 있다. 재활용을 위한 지나친 세포 물질 제거는 결국 세포의 사멸을 초래할 수 있기 때문에 자가포식이 세포사멸을 유도할 수도 있다고 생각되어 제2형 세포예정사 (programmed cell death)로도 불리기도 한다 (참고로 제1형 세포계획사는 세포자연사 즉 apoptosis이다).

그렇지만 실제로 자가포식 그 자체가 세포 사멸을 유도할 수 있는지는 아직 확실하지 않으며, 죽어가는 세포의 방어기전으로 자가포식이 나타날 수 있기 때문에 자가포식에 의한 세포 사멸 (cell death due to autophagy)과 자가포식이 동반된 세포 사멸 (cell death associated with autophagy)을 구분해야 한다는 의견이 있다.

실제로 대부분의 경우 자가 포식은 세포 자신에게 에너지와 대사물질을 제공해줄 수 있는 작용이라는 점에서 세포사멸과는 반대로 세포의 생존에 기여한다. 목차 1.역사 2.기작 3.기능 4.관련용어 5.참고문헌 역사 자가포식이라는 말은 1967년에 리소좀을 발견하여 후일 노벨상을 1974년 받게 되는 벨기에의 Christian du Duve에 의해 처음 만들어졌다.

즉 글루카곤 관류된 간 조직에서 미토콘드리아 등 세포소기관이 이중 막으로 둘러싸인 것이 관찰되어 이를 ‘autophagic vacuole’이라고 부른 것이다. 그 후 한동안 자가포식에 대한 연구는 거의 행해지지 않았다 (1). 그러던 중 1980~1990년대 초에 일본 요시노리 오수미(Yoshinori Ohsumi) 교수가 효모의 리소좀에 대한 연구를 하다가 자가포식체 (autophagic body)라고 불리는 구조를 관찰할 수 있는 방법을 개발하고 이를 이용하여 자가포식이 결핍된 돌연변이 효모를 다수 발견하면서 자가포식 연구는 새로운 전기를 맞게 되었다.

오수미 교수는 그 돌연변이 유전자를 클로닝하고 그 유전자로부터 생산되는 단백질의 작용 단계를 확립하는 데 성공하였다. 그로부터 분자 수준의 자가포식의 연구가 시작되어 생명과학-의학 연구의 총아로 떠오르면서 2016년 오수미교수는 단독으로 노벨 의학상을 받게 되었다 (2). 기작 자가포식은 크게 4단계로 나뉜다 (그림 1).

첫째, 자가포식소체 유도단계 (autophagosome nucleation)이다. 여기서 UNC51-like kinase 1 (ULK1) 복합체가 중요한 역할을 한다. 영양분이 충분한 경우 mTOR 복합체 1 (mTORC1)이 ULK1-Atg13-FIP200 복합체와 상호작용을 하여 ULK1을 활성화한다. 영양분이 부족한 경우 또는 자가포식 유도제인 라파마이신(rapamycin)이 있는 경우에는 mTORC1이 억제되어 ULK1 복합체부터 유리된다.

유리된 ULK1는 활성을 갖게 되고 mAtg13와 FIP200를 인산화하여 자가포식이 시작된다. 또한 Ulk1은 자가포식소체 형성에 중요한 Beclin 1과 상호 작용하는 Ambra1을 인산화시키고 이에 의해 Beclin 1이 소포체 (endoplasamic reticulum, ER)로 이동하게 되면 Vps34, Vps15, Atg14L과 복합체를 이루게 된다. 그러면 소포체와 미토콘드리아의 접점 지역 (contact site)에서 자가포식소체 (autophagosome) 형성이 시작된다.

즉 Vps34는 class III phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) 로 phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P)를 생산하고 PI3P는 double FYVE-containing protein 1 (DFCP1) 과 Atg 단백질을 끌어들여 자가포식소체 형성이 시작된다. Atg 단백질이 합류되면서부터 단계 2 즉 자가포식소체 연장 (autophagosome elongation) 단계이다.

자가포식소체 연장단계에서 작용하는 Atg 계는 유비퀴틴의 작용과 비슷한 2 가지의 경로로 이루어진다. Atg7이 유비퀴틴계의 E1 과 비슷한 역할을, Atg3과 Atg10이 E2 같은 역할을 한다. E3에 해당하는 단백질은 없으나 Atg12-Atg5-Atg16L1 복합체가 E3 같은 역할을 하여 이 E3와 비슷한 작용 때문에 LC3 또는 Atg8이라고 불리는 유비퀴틴와 유사한 단백질이 표적 분자인 포스파티딜에탄올아민 (phosphatidylethanolamine, PE)에 결합하여 LC3-II를 형성하게 되고, 바로 이 LC3-II가 자가포식소체의 막 구조로 진입하여 자가포식소체의 연장을 가능하게 한다.

자가포식소체의 연장이 계속 이루어지면 분리막 (isolation membrane) 형성을 거쳐 결국 자가포식소체가 이중막을 갖는 구형 구조를 이루게 되고 최종적으로 자가포식소체가 완성된다 (그림 1). 자가포식소체가 완성되면 그것으로 끝나는 것이 아니라 단계 3으로 접어드는데 이것을 자가포식소체가 리소좀과 결합을 하여 자가포식리소좀 (autophagolysosome)을 형성하게 된다.

이 자가포식리소좀 내부에서 리소좀의 여러가지 효소에 의해 자가포식소체내의 여러 단백질 또는 세포소기관의 분해가 이루어진다. 마지막 단계 4에서는 자가포식리소좀의 기능이 수행된 후 그로부터 리소좀이 재생되는 과정으로 이로써 전체가 순환 회로 (cycle)를 형성하게 되고 원래의 리소좀의 기능이 회복된다 (그림 2).

그림 1. 자가포식의 1단계 및 2단계. 자가포식은 4단계로 이루어 진다. 그림 1에서 보이는 1단계 및 2단계에 의하여 자가포식소체가 완성되어 구형을 이룬다 (본문 참조). ub는 유비퀴틴을 의미하며 자가포식의 대상이 되는 물질에 유비퀴틴이 붙으면 그것이 p62 등의 자가포식 수용체 (autophagic receptor)와 결합하고 그 결합체는 LC3-II와 다시 결합한다.

그림 2. 자가포식 단계 3 및 단계 4. 자가포식소체는 리소좀과 융합하고 자가포식리소좀을 형성하며 자가포식리소좀 내부에서 리소좀 효소에 의해 단백질 분해가 일어나는 것이 단계 3이고, 마지막으로 단백질 분해가 완료되면 자가포식리소좀으로부터 리소좀이 재생되는 단계 4가 일어난다 (출처: 위키피디아, https://en.wikipedia.org/wiki/Autophagy).

기능 자가포식의 기능은 세포 내 영양소가 부족한 경우 세포 내에서 불필요한 또는 노화된 단백질을 선별적으로 분해하거나 일반적인 단백질을 무작위적으로 분해하여 아미노산을 만들어 부족분을 보충해 주는 것이다. 이는 아마도 효모에서도 보존된 자가포식의 원래의 기능일 것으로 생각된다.

효모 같은 단세포 동물에서 에너지의 결핍은 피할 수 없는 일일 것이며 이때 자가포식이 작동되었을 것으로 추정된다. 그 후 진화 과정에서 다세포 동물에서는 자가포식이 다른 기능을 갖게 되었을 것을 생각된다. 이것이 바로 미토콘드리아 (mitochondria), 소포체 (endoplasmic reticulum), 페록시좀 (peroxisome) 등 여러 세포소기관 (organelle)을 포식하여 분해하고 새로운 세포소기관으로 재생하여 주는 것이다.

자가포식을 알기 전에는 세포소기관의 기능이 어떻게 유지되는지 몰랐는데 자가포식 현상이 규명되면서 손상을 입거나 노화된 세포소기관은 계속 사멸-재생을 반복한다는 것을 알게 되었다. 자가포식에 이상이 있으면 영양소의 항상성에 문제가 생겨 여러 가지 대사 질환이 올 수 있다.

또한 세포소기관 기능 유지에 문제가 생기는 파킨슨병 (Parkinson’s disease), 치매 (Alzheimer’s disease) 등의 퇴행성신경질환, 크론병 (Crohn’s disease) 등의 염증성소화기 질환, 기타 면역-감염성 질환, 암, 노화, 망막 질환 등에서도 자가포식의 이상이 병을 일으키는 역할을 하는 것이 밝혀지고 있다.

즉 자가포식은 세포에 가해지는 스트레스 상황에서 대사물질을 제공하는 적응 반응뿐만 아니라, 종양의 발생, 종양의 성장 조절, 세포 유해 물질의 제거, 세포에 침범한 미생물의 제거, 대식세포 또는 수지상 세포에 의한 임파구로의 항원의 제시 (antigen presentation) 등에도 관여하고 있다.

관련용어 자가포식소체 (autophagosome), 자가포식리소좀 (autophagolysosome), 세포자연사 (apoptosis), 자가포식에 의한 세포 사멸 (cell death due to autophagy), 자가포식이 동반된 세포 사멸 (cell death associated with autophagy). 참고문헌 1) Lee M-S. Role of islet b-cell autophagy in the pathogenesis of diabetes. Trends Endocrinol Metab 25:620-627, 2014] 2) Mizushima, N., and Komatsu, M. Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell 147, 728-741, 2011

[네이버 지식백과] 자가 포식 [Autophagy] (분자세포생물학백과)